Bei einer Blutvergiftung zählt jede Minute, und doch geht aufgrund unklarer Symptome oft lebensrettende Zeit verloren. Jetzt haben Forscher*innen der Technischen Universität Graz einen Meilenstein in der Sepsis-Früherkennung erreicht. Prof. Christoph W. Sensen ist dort Leiter des Instituts für Computational Biotechnology und spricht im Interview über die neu entdeckten Parameter und darüber, wie seine Forschung beispielsweise auch Corona-Erkrankten in Zukunft helfen könnte

Herr Prof. Sensen, eine Sepsis, auch als Blutvergiftung bekannt, ist die häufigste Todesfolge von Infektionskrankheiten – rund 20 Prozent aller weltweiten Todesfälle lassen sich darauf zurückführen. In Zusammenarbeit mit dem Austrian Centre of Industrial Biotechnology (acib) haben Sie nun einen Meilenstein in der Früherkennung erreicht. Wann lässt sich eine Blutvergiftung mit Hilfe der neuen Biomarker feststellen?

Bis eine Sepsis so ausgeprägt ist, dass man sie mit traditionellen Methoden bestimmen kann, dauert es eine Weile. Wenn klinische Symptome auftreten, das heißt, wenn der Arzt eine Blutkultur anordnet, sind in der Regel schon ein paar Tage vergangen. Blutkulturen sind aktueller Goldstandard in der Sepsis-Diagnostik, aber in mindestens 50 Prozent der Fälle ungenau. Das liegt daran, dass es mehr als 2.000 Bakterien, über 200 Pilze und zusätzlich zahlreiche Viren gibt, die als Auslöser in Frage kommen. Handelt es sich um seltene Erreger, sind Kulturmedien darauf in der Regel nicht ausgelegt. Mit unserer Methode können wir bereits zwei bis drei Tage vor diesen Blutkulturen mit einer Genauigkeit von mehr als 90 Prozent bei allen Patienten, die an bakterieller oder pilzlicher Sepsis erkrankt sind diagnostizieren, ob eine Sepsis vorliegt. Dafür nutzen wir körpereigene Parameter.

Um was für körpereigene Parameter handelt es sich genau?

Um sogenannte CNA-Moleküle. Das sind DNA-Abschnitte, die frei im Blut zirkulieren. Deswegen heißen sie auch CNA, also circulating nuclid acids. Davon gibt es zwei Fraktionen, die wichtig sind. Eine Fraktion sind Brösel, die genau 166 Basenpaare lang sind. Diese Brösel sind genau genommen Chromosomenstücke, die im Blut um Histonpäckchen, die auch Nukleosomen genannt werden, gewickelt vorliegen. Die andere Fraktion sind doppelsträngige DNA Moleküle, die in Vesikeln, sogenannte Exosomen, verpackt im Blut vorkommen. Diese längeren DNA-Abschnitte von etwa 200 bis 2000 Basenpaaren werden vom Golgi-Apparat der Zellen verpackt und aktiv ans Blut abgegeben. Auf diese zweite CNA-Gruppe, also auf die DNA in Exosomen, haben wir uns während unserer Forschungsarbeit konzentriert.

Von CNA habe ich noch nie etwas gehört. Habe ich da in der Vorlesung geschlafen?

Da kann ich Sie beruhigen. Es gab zwar vor mehr als 70 Jahren eine erste Beschreibung von CNA und seit den 70er Jahren zahlreiche Publikationen aus dem Bereich der Krebsforschung. Aber während die Brösel heutzutage für die Tumorforschung genutzt werden und dafür, Resistenzen von Krebsgewebe zu untersuchen, haben Forscher die verpackte Nucleosomen-CNA sehr lange ignoriert. Grund dafür ist eine uralte Theorie, nach der es sich bei CNA nur um „Chromosomenschrott“ handeln soll. An dieser Theorie haben wir aber nicht angesetzt. Sondern wir haben die CNA sequenziert und wollten wissen, was es damit wirklich auf sich hat.

„Wenn man innerhalb des Körpers ganz schnell etwas mitteilen möchte, gibt es dafür zwei Wege: entweder über die Nerven oder über die Blutbahn. Bei der Exosomen-CNA handelt es sich um Stresssignale von Zellen an den Körper. Das Gewebe versendet also eine konkrete Botschaft darüber, was genau nicht in Ordnung ist.“
Prof. Christoph W. Sensen

Und zu welchem Ergebnis sind Sie gekommen?

Wenn man innerhalb des Körpers ganz schnell etwas mitteilen möchte, gibt es dafür zwei Wege: entweder über die Nerven oder über die Blutbahn. So ein verpacktes Exosomen kann beispielsweise innerhalb von nur einer Stunde komplett durch den gesamten Blutkreislauf wandern. Bei der Exosomen-CNA handelt es sich um Stresssignale von Zellen an den Körper. Das Gewebe versendet also eine konkrete Botschaft darüber, was genau nicht in Ordnung ist. Welche Abschnitte des Chromosoms aktiv sind und ins Blut gelangen, hängt von dem spezifischen Stressfaktor ab. Und das kann beispielsweise eine Sepsis sein.

Es gibt also bestimmte Sepsis-CNA Motive im Blut?

Genau. Wir haben herausgefunden, dass die CNA-Marker, die wir im Blut messen, sehr spezifisch für Krankheiten sind. Und wir haben 24 CNA-Marker identifiziert, die eine Sepsis spezifisch anzeigen können. Um Ungenauigkeiten beispielsweise durch präanalytische Differenzen zu vermeiden, bestimmen wir die Biomarker nicht absolut, sondern relativ. Aus den gewonnenen Daten ergibt sich dann eine Matrix, die charakteristisch für die Erkrankung ist.

Faszinierend!

Ja. Das Problem ist allerdings, dass eine Sepsis sofort diagnostiziert werden muss. Wenn man die Probe zum Sequenzieren schicken würde und erst nach zwei Wochen das Ergebnis zurückbekäme, könnte man dem Patienten meist nur noch mitteilen, dass er bereits verstorben ist. Deswegen ist eine Diagnose mit Hilfe von DNA Sequenzierung nicht praktikabel und wir haben stattdessen ein PCR-Verfahren entwickelt, das in Echtzeit Ergebnisse liefert und für den Klinikalltag geeignet ist.

Wie sind Sie auf den Ansatz mit der CNA gekommen?

Als es vor etwa 16 Jahren die Krise rund um die Mad Cow Disease, also BSE, gab, lebte ich gerade in Calgary im kanadischen Alberta. Dort kamen auf drei Millionen Einwohner rund sechs Millionen Rinder und jede erkrankte Kuh bedeute einen Exportverlust von etwa einer Milliarde kanadischer Dollar, weil zahlreiche Länder daraufhin sofort den kompletten Import gestoppt haben. Und da die Prion-Forschung zu keiner Lösung führte, haben wir einen Antrag gestellt und die Sache von der anderen Seite aufgerollt. Über die körpereigene CNA konnten wir die Erkrankung bei Rindern bereits zehn Monate vor den ersten klinischen Anzeichen diagnostizieren.

Wo geht die Reise als nächstes hin?

Es gibt eine Studie aus Wuhan, die besagt, dass von 42.000 Covid-19-Erkrankten etwa 1.000 gestorben sind und zwar alle an einer Sepsis. Hier könnte eine Früherkennung helfen und deshalb versuchen wir gerade, Proben von Covid-19-Erkrankten zu bekommen. Ich habe gerade heute gelesen, dass vermutet wird, dass Coronaviren ein Nierenversagen verursachen können. Das glaube ich erst, wenn man wirklich Erreger auf Nierengewebe gegeben hat und beobachtet hat, was dann passiert. Wahrscheinlicher ist es, dass nicht das Virus verantwortlich ist, sondern es im Rahmen von Sekundärinfektionen zum Organversagen gekommen ist. Im Prinzip könnten wir aber für viele infektöse und chronische Erkrankungen spezifische CNA-Marker finden.